L'obesitat comença al cervell i avui sabem que el desenvolupament —i el tractament— de la malaltia no és igual en homes que en dones. Aquesta pandèmia silenciosa, que avança juntament amb la diabetis tipus 2 com una de les seves complicacions principals, ja afecta més de mil milions de persones.
Mentre el nostre entorn es torna cada vegada més obesogènic, el cervell continua funcionant amb regles ancestrals que dificulten mantenir la pèrdua de pes, fins i tot amb fàrmacs tan revolucionaris com la semaglutida (Ozempic). Aquest canvi de mirada està transformant els tractaments actuals i obrint la porta a noves teràpies dirigides directament al cervell.
Un cervell ancestral en un entorn modern
L'obesitat i el sobrepès solen descriure’s com un excés de greix o un problema metabòlic, però el seu origen profund resideix al sistema nerviós central, especialment a l'hipotàlem, la regió que actua com un “termòstat energètic”. Durant el 95 % de la nostra història evolutiva hem viscut en escassetat: caminar, caçar i recol·lectar era imprescindible, i el cervell va desenvolupar mecanismes molt eficaços per defensar la massa grassa, perquè perdre-la podia significar no sobreviure.
Aquest “cervell ancestral” avui opera en un entorn absolutament oposat: aliments hipercalòrics disponibles 24 hores, sedentarisme, estrès crònic, alteracions del son i dietes ultraprocessades. El resultat és un desajust entre la biologia i l'estil de vida, amplificat en persones amb predisposició genètica. A això, s'hi suma una cosa que la recerca comença a explorar amb claredat: el sistema que regula el pes no funciona igual en homes que en dones.
Hipotàlem: allà on comença l'obesitat
L'hipotàlem integra senyals hormonals (com la leptina o la insulina), metabòlics i sensorials per equilibrar l'energia ingerida i la gastada. Quan perdem pes, el cervell interpreta la situació com una amenaça i activa mecanismes de defensa potents: augmenta la gana, redueix la despesa energètica i reforça una “memòria metabòlica o obesogènica” que empeny a recuperar el pes previ.
Per això, encara que la dieta i l'exercici són essencials per a la salut i han de ser sempre la primera intervenció, en moltes persones no n'hi ha prou per revertir l'obesitat quan els circuits cerebrals ja estan alterats. Aquest punt no invalida el benefici de l'estil de vida: simplement reconeix que, en certs casos, el cervell necessita suport farmacològic per sortir del bucle obesogènic.
Quan l'hipotàlem s'inflama —per estrès, dietes hipercalòriques, falta de son, alteracions hormonals o susceptibilitat genètica— s'altera l'activitat de les neurones que regulen la gana i la sacietat. Hi ha persones que aconsegueixen tornar espontàniament al pes inicial després d'una sobrealimentació; d'altres, en canvi, mostren un “fre hipotalàmic” menys eficaç i acumulen pes amb més facilitat. La diferència es troba al cervell.
Perspectiva de gènere: dos cervells, dues respostes
Les neurones hipotalàmiques AgRP (que estimulen la gana) i POMC (que promouen la sacietat) regulen de manera precisa el comportament alimentari. No obstant això, l'hipotàlem no és només un conjunt de neurones: també inclou la micròglia, les cèl·lules immunitàries del cervell, el paper del qual s'ha revelat que és determinant. En el nostre grup hem descrit tres fases d'activació microglial en les primeres etapes de la sobrealimentació:
Una activació primerenca, ràpida i reversible.
Una fase inflamatòria sostinguda, que altera els circuits de la sacietat.
Una fase de desregulació final, en la qual fallen els mecanismes que haurien de limitar el guany de pes.
Aquestes fases no es comporten igual en homes i en dones. En models de rosegadors, les femelles mostren una resposta neuroimmune més estable i protectora, la qual cosa podria explicar per què desenvolupen obesitat més tard. Aquest patró recorda el que s'observa en dones premenopàusiques. Abans de la menopausa, les dones tenen un risc més baix de malalties metabòliques i cardiovasculars que els homes, gràcies a l'efecte protector dels estrògens. Però la protecció disminueix en la perimenopausa i la menopausa, un període encara molt poc estudiat i crític per al risc cardiometabòlic.
A més a més, en models animals i cultius cel·lulars hem detectat alteracions molt primerenques —en la micròglia, en senyals lipídics com els endocannabinoides i en la sensibilitat neuronal a la insulina— fins i tot abans que apareguin canvis visibles en teixits perifèrics. Això suggereix que el detonant inicial de l'obesitat és cerebral. Integrar-hi aquesta perspectiva de gènere resulta essencial per avançar cap a tractaments més precisos i efectius.
Noves teràpies contra l'obesitat: incretines i nanomedicina dirigida al cervell
El tractament de l'obesitat ha canviat de manera dràstica des del 2021 amb els agonistes del receptor GLP-1. La semaglutida i altres fàrmacs de la família de les incretines, desenvolupats inicialment per a la diabetis tipus 2, van demostrar una capacitat notable de reduir pes mitjançant accions tant perifèriques com centrals. No obstant això, presenten limitacions conegudes: efectes gastrointestinals, pèrdua de massa magra, recuperació del pes després de suspendre'ls o respostes variables segons el perfil biològic del pacient.
Estudis recents mostren, a més, diferències per sexe: les dones premenopàusiques tendeixen a respondre més bé a aquests tractaments que els homes.
Això planteja un desafiament: necessitem teràpies que actuïn directament sobre el cervell, amb més precisió i menys efectes sistèmics. Aquí és on la nanomedicina dirigida al cervell obre un nou horitzó. En el nostre grup desenvolupem nanoplataformes (micel·les polimèriques, nanopartícules proteiques o formulacions intranasals) capaces de transportar fàrmacs de manera selectiva al cervell. Aquestes tecnologies permeten encapsular molècules que, administrades sense protecció, serien ineficaces o tòxiques, i dirigir-les a les cèl·lules que controlen la gana i l'homeòstasi energètica.
Aquestes aproximacions podrien complementar o potenciar les incretines, reduir efectes secundaris, millorar l'adherència i ampliar el nombre de pacients que hi responen. Representen una via per tractar l'obesitat des del seu origen cerebral, amb intervencions més personalitzades i sostenibles.
Una nova mirada per a un vell problema
L'obesitat no és una manca de voluntat, com està estigmatitzat socialment, ni un problema individual. És una malaltia complexa amb arrels profundes en un cervell adaptat per sobreviure en l'escassetat. Abordar-la requereix un doble enfocament: promoure estils de vida saludables i, quan cal, utilitzar teràpies que actuïn sobre els circuits cerebrals que regulen el pes.
Comprendre com funciona —i com falla— l'hipotàlem serà clau per frenar la pandèmia silenciosa del segle XXI. I és aquí, al cervell, on s'està lliurant la batalla científica més prometedora.