L’annonce de la naissance en Chine de Lulu et Nana, des jumelles dont le génome a été modifié en utilisant la technologie de l’édition du génome CRISPR-Cas9, a choqué le monde entier l’année dernière.
Un an plus tard, He Jiankui, le scientifique chinois à l’origine de la naissance de ces bébés génétiquement modifiés, a été condamné à trois ans de prison ferme et 380 000 euros d’amende pour la pratique illégale de la médecine.
Peu avant la sentence, des détails concernant ses travaux ont été publiés. Ils ne font que renforcer les inquiétudes sur la façon dont les ADN de Lulu et Nana, ainsi que celui d’un troisième bébé, ont été modifiés.
Comment CRISPR-Cas9 fonctionne ?
CRISPR-Cas9 est une technologie récente qui permet aux chercheurs de modifier précisément n’importe quel fragment d’ADN en altérant sa séquence.
Cette méthode peut être utilisée pour rendre un gène complètement inactif (knock-out, ou invalidation génique) ou pour tenter d’effectuer des modifications spécifiques, par exemple l’introduction ou le retrait d’une séquence d’ADN particulière.
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La modification du génome via CRISPR-Cas9 repose sur l’association de deux molécules. L’une d’entre elles, Cas9, est une protéine qui a la capacité de couper les deux brins qui composent les molécules d’ADN. L’autre composante du système est une courte molécule d’ARN qui fonctionne comme un « guide » dont la fonction est d’amener Cas9 à la position à laquelle les chercheurs souhaitent couper l’ADN (cette séquence d’ARN est désignée par l’acronyme CRISPR, de l’anglais Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, en français « Courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées »).
Ce système a aussi besoin de l’aide des cellules qui sont la cible de la modification. À l’intérieur de celles-ci existe en effet des processus permettant d’identifier et de corriger les dommages aux molécules d’ADN qui se produisent naturellement. Après la coupe par Cas9, c’est l’intervention de ces mécanismes qui va permettre les insertions, délétions et modifications nécessaires pour l’édition du génome.
Comment les génomes de Lulu et Nana ont été modifiés ?
Les travaux de He Jiankui et ses collègues visaient à conférer à des embryons une résistance au VIH (le virus de l’immunodéficience humaine, responsable du sida).
Ils ciblaient un gène appelé CCR5. Celui-ci code pour une protéine située à la surface des globules blancs. Le VIH utilise ce récepteur, avec le récepteur CD4, pour infecter nos cellules.
On sait qu’il existe une variation de ce gène, appelée Δ32, dans laquelle une portion de 32 « caractères » de la séquence ADN est manquante. Cette mutation, qui est naturellement présente dans une partie de la population humaine, confère aux personnes qui la possèdent une résistance au VIH-1 (qui est le type de VIH le plus répandu et le plus contagieux).
L’équipe chinoise voulait reproduire cette mutation en utilisant CRISPR sur des embryons humains, dans le but de les rendre résistant à l’infection. Les faits ne se sont pas déroulés comme prévus, de nombreux indices suggèrent que l’équipe a probablement échoué.
Tout d’abord, bien qu’ils affirment avec assurance, dans le résumé de leur article (non-publié), avoir reproduit cette mutation, les scientifiques ont en réalité essayé de modifier CCR5 dans une région proche de la mutation Δ32.
Le résultat est qu’ils ont généré des mutations inédites, pour lesquelles les effets sont inconnus. Peut-être confèrent-elles une résistance au VIH. Peut-être pas. Elles pourraient avoir d’autres conséquences. Il est inquiétant qu’au lieu de mener des tests pour vérifier cela, l’équipe ait choisi de demeurer dans l’inconnu et d’implanter les embryons. C’est, à notre avis, injustifiable.
L’effet mosaïque
Une deuxième source d’erreurs est que CRISPR-Cas9 n’est pas parfaitement efficace : toutes les cellules de l’embryon ne sont pas nécessairement modifiées.
Quand un organisme contient un mélange de cellules éditées et de cellules non-éditées, on parle de « mosaïque ». Bien que, dans l’ensemble, les informations disponibles soient limitées, les données de séquençage consultables indiquent que Lulu et Nana sont toutes les deux mosaïques.
Ceci rend encore moins probable le fait que les mutations introduites procurent une résistance à l’infection au VIH. Ce risque de mosaïque aurait dû constituer une raison supplémentaire de ne pas implanter les embryons.
Par ailleurs, l’utilisation de CRISPR-Cas9 peut également avoir des impacts indésirables à d’autres positions dans le génome que celles qui sont visées.
En effet, lorsqu’ils préparent leur expérience, les chercheurs choisissent un « guide » ARN qui est unique pour le gène ciblé (si ce n’était pas le cas, Cas9 couperait les brins d’ADN à plusieurs endroits). Cette contrainte est nécessaire, mais elle n’est pas suffisante. D’autres régions du génome peuvent avoir des séquences différentes mais suffisamment similaires pour que le guide induise une coupure par Cas9.
Certes, choisir des guides qui limitent le risque de ces « effets hors-cible » (ou off-target) est important, mais il est difficile de l’éliminer complètement.
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Le He Jiankui et ses collègues ont testé quelques cellules des embryons qu’ils ont modifiés, et n’ont identifié qu’une seule modification hors-cible. Néanmoins, ce test nécessite le prélèvement des cellules. Elles ne font donc pas partie de l’embryon qui a continué à se développer. Or, par définition, les cellules qui sont restées dans l’embryon n’ont pas été testées. Elles pourraient contenir d’autres modifications hors-cible.
Ceci n’est pas la faute de l’équipe en question : notre capacité à détecter le mosaïcisme et les effets hors-cible sera toujours limitée, ce qui signifie que nous ne pouvons avoir qu’une image partielle des résultats de telles manipulations. Pour autant, l’image partielle qui était disponible dans ce cas précis aurait dû donner à réfléchir aux chercheurs.
Une mauvaise idée depuis le début
Comme expliqué, il y a plusieurs risques aux modifications faites sur des embryons. Il est d’autant plus important d’en tenir compte que ces modifications seront transmises aux générations futures.
La modification d’embryons ne peut être éthiquement justifiable que dans des cas où les bénéfices dépassent clairement ces risques.
Ici, même en laissant de côté les difficultés qu’ils ont rencontrées, le principal problème de ces travaux est qu’ils ne s’attaquent pas à un besoin thérapeutique non couvert.
Le père des jumelles était certes atteint du VIH, cependant la technique du « lavage de sperme » permet d’éviter efficacement la transmission du virus d’un père séropositif aux embryons. Elle a d’ailleurs été utilisée par l’équipe chinoise dans ces travaux. L’utilisation de CRISPR-Cas9 n’avait pas donc pour but d’éliminer une transmission parent-enfant.
Le seul bénéfice de cette approche pour les jumelles (si il était établi, chose que l’équipe n’a pas essayé de vérifier in vitro) aurait donc été de réduire le risque de contamination par le VIH plus tard dans leur vie. Mais il existe déjà des méthodes efficaces et sûres pour contrôler ce risque, telles que le préservatifs ou les tests systématiques en cas de dons du sang.
Quelles conséquences pour le futur de cette technologie ?
Les possibilités en matière d’édition du génome sont infinies. La méthode peut par exemple être utilisée pour rendre des plantes comme la banane Cavendish plus résistantes à des maladies dévastatrices. Elle peut aussi jouer un rôle dans notre réponse au changement climatique, par exemple en rendant certaines plantes moins demandeuses en eau.
Dans le domaine de la santé, nous commençons à voir des premiers résultats très encourageants concernant la modification de cellules somatiques (les cellules d’un patient qui ne sont pas transmissibles à sa descendance), dans les domaines de la thalassémie bêta et la drépanocytose.
Pour autant, la technologie CRISPR-Cas9 n’est pas encore prête à être utilisée pour la modification d’embryons humains. La méthode n’est pas arrivée à maturité, et il n’a pas été démontré qu’il y a besoin de l’utiliser pour adresser un besoin thérapeutique non couvert par d’autres approches, telles que le diagnostic préimplantatoire.
Il reste aussi beaucoup de travail à accomplir sur la gouvernance de cette méthode. Des appels à moratoire sur les modifications d’embryons humains ont été lancés, et des panels d’experts ont été mis en place par l’Organisation mondiale de la santé ou l’Unesco. Cependant, il n’existe pas encore de consensus sur la démarche à adopter.
Il est important que ces différentes discussions avancent désormais de façon conjointe vers une deuxième phase pendant laquelle d’autres acteurs, par exemple les associations de patients, seront plus largement consultés (et informés). Une implication plus importante de l’ensemble de la société est également primordiale.
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